Exosomes samples - Electron micrograph of exosomes on a surface

Nell’ultimo decennio la ricerca in questo settore ha ampliato le conoscenze a disposizione, mettendo in luce le grandi potenzialità per l’applicazione clinica, ma anche i limiti.

Tra le cellule degli esseri viventi c’è un continuo scambio di informazioni sotto forma di lipidi, proteine e acidi nucleici. Queste molecole si spostano, fino alla loro destinazione, viaggiando all’interno di “micro-navette” specializzate: le vescicole extracellulari. Si tratta di vescicole microscopiche prodotte dalle cellule stesse e sono state recentemente riconosciute come agenti universali della comunicazione intercellulare e inter-organismica, sia nei processi cellulari normali che patologici. Negli ultimi anni, grazie alle loro caratteristiche intrinseche e ai progressi della scienza, le vescicole extracellulare sono state studiate per valutare le loro potenzialità come agenti terapeutici. Science Translational Medicine ha pubblicato una review che illustra lo stato dell’arte.

LE VESCICOLE EXTRACELLULARI
La ricerca ha iniziato a far luce sui meccanismi di azione delle vescicole extracellulari (EV) solamente da pochi anni, ma è già chiaro che potranno offrire una piattaforma per lo sviluppo di terapie innovative. Le EV sono rilasciate da tutti i tipi cellulari dell’organismo e, di conseguenza, sono presenti in tutti i fluidi corporei. Si possono suddividere i tre tipologie: gli esosomi, le vescicole più piccole che sono rilasciate dall’interno della cellula e seguono la via endosomiale; le microvescicole, sono rilasciate sempre dall’interno della cellula, ma vengono prodotte utilizzando la membrana cellulare stessa che ingloba il carico da trasportare e “gemma” verso l’esterno; e i corpi apoptotici, caratteristici delle cellule che stanno morendo. Queste ultime sono meno studiate in ambito applicativo, motivo per cui non vengono trattate in questa analisi. Gli esosomi e le microvescicole sono molto diverse tra loro ma hanno caratteristiche comuni per dimensioni e contenuto: entrambi trasportano RNA, proteine e lipidi, sottolineando il loro coinvolgimento nella regolazione, tramite diversi meccanismi molecolari, di varie funzioni biologiche.

LA RICERCA
Inizialmente era stato ipotizzato che le cellule staminali mesenchimali (MSC) fossero in grado di sostituirsi alle cellule danneggiate dei singoli tessuti. L’idea iniziale che le MSC, grazie ai processi di differenziamento cellulare, potessero rigenerare il tessuto danneggiato è stata in parte abbandonata, dato che sono ben poche le cellule che si innestano stabilmente ed efficacemente nell’ospite. Una serie di studi ha portato all’osservazione che i benefici rilevati possano essere dovuti alle secrezioni delle MSC, composte dalle vescicole extracellulari e una serie di molecole che vengono secrete assieme a loro. Questo ha portato i ricercatori a sviluppare una teoria secondo la quale, per alcuni ambiti della medicina rigenerativa, bisogna puntare alle EV e non più alle cellule.
Se si vuole sviluppare una terapia basata sulle vescicole, la prima considerazione da fare è la fonte cellulare da cui provengono. Al momento, si stanno studiando molto le EV derivate dalle MSC (MSC-EV) e diversi studi sperimentali hanno confermato che queste vescicole mimano la funzione immunoregolatrice e la capacità rigenerativa propria delle MSC. Il potenziale terapeutico delle MSC-EV è stato rilevato in studi preclinici in diversi tessuti, ad esempio polmone, sistema nervoso centrale, cartilagine, osso e cuore. I meccanismi attribuiti all’azione delle vescicole, e la conseguente azione dei percorsi di segnalazione, sono molteplici e comprendono l’attivazione delle risposte immunitarie, la riduzione dell’infiammazione, l’inibizione dell’apoptosi (cioè la morte programmata delle cellule) e la stimolazione della riparazione di un’eventuale ferita. Ma ci sono ancora tanti aspetti da studiare, la situazione è ancora controversa a causa della complessità biologica delle MSC: l’origine delle cellule, le condizioni in cui vengono fatte crescere, l’isolamento e la purezza nell’estrazione delle EV. Oltre alle MSC-EV, che sono le più studiate, le vescicole possono derivare anche da altre cellule con capacità rigenerative e di regolazione del processo immunitario, tra cui cellule staminali embrionali, cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), cellule dendritiche e del tessuto cardiaco.

LE APPLICAZIONI
Il primo caso di applicazione clinica di MCS-EV è il trattamento di un paziente affetto da una malattia acuta da rigetto (graft-versus-host disease) refrattaria alle terapie convenzionali che ha mostrato miglioramenti clinici. Ad oggi, sono stati condotti ancora pochi studi clinici sulle MCS-EV: il primo è stato un trial clinico di Fase I per valutare le MCS-EV derivate da cordone ombelicale umano per il trattamento del diabete di tipo 1. Purtroppo, non ci sono informazioni disponibili al riguardo. Lo stesso gruppo di ricerca ha condotto una sperimentazione clinica (Fase II/III), randomizzata e con gruppo di controllo, per studiare l’efficacia delle EV derivate dal cordone ombelicale come terapia per inibire la progressione della malattia renale cronica. I risultati sono stati complessivamente positivi. Inoltre, è attualmente in corso un trial clinico di Fase I per valutare sicurezza ed efficacia delle EV per la guarigione dei fori maculari.
L’applicazione in ambito terapeutico delle vescicole extracellulari in generale è comunque in crescita e sta suscitando l’interesse della comunità scientifica, delle biotech e anche dei pazienti. Gli esosomi sono studiati già dal 2015 nell’immunoterapia con 2 studi clinici di Fase I per l’utilizzo di EV provenienti dalle cellule dendritiche del paziente e modificate per il trattamento del melanoma e del carcinoma polmonare non a piccole cellule. In questo caso, fattibilità e sicurezza non sono stati un problema, ma gli effetti benefici erano minimi, se non inesistenti. Si lavora sul fronte degli esosomi anche per la distrofia muscolare di Duchenne. Sono in corso diversi studi preclinici e anche un trial clinico che ha lo scopo di valutare l’efficacia delle vescicole secrete da cardiosfere derivate da cellule cardiache nel combattere l’infiammazione e la fibrosi del tessuto cardiaco che caratterizzano la patologia.
L’applicazione clinica delle EV ha puntato anche ai vaccini: i risultati si sono mostrati promettenti ma resta un potenziale rischio da non sottovalutare, ovvero la diffusione degli agenti patogeni nell’organismo. Ultimo, ma non meno importante, è l’utilizzo delle EV come piattaforme per il trasporto di acidi nucleici e proteine mirati alla correzione di malattie genetiche. In questo caso, EV contenenti molecole utili, ma con vita breve, dovrebbero essere forniti a intervalli regolari.

FUTURE POTENZIALITA’
Le EV sono, per caratteristica intrinseca, dei trasportatori. Di conseguenza, è facile immaginare che gli scienziati abbiano pensato di sfruttare questa loro capacità di attraversare le barriere cellulari senza problemi per trasferire piccoli carichi utili (farmaci, proteine, diversi tipi di RNA). Caricare la “merce” in queste vescicole richiede però la manipolazione delle vescicole stesse (caricamento esogeno, cioè vengono incorporate le piccole molecole nelle EV isolate) o delle cellule da cui provengono (caricamento endogeno, nel quale la cellula riceve i mezzi necessari per poter incorporare le piccole molecole nelle EV durante il processo di formazione). Il forte interesse per le vescicole extracellulari ha portato ad una maggiore conoscenza di esse e della consapevolezza che potrebbero essere uno strumento utile e applicabile in diversi campi di ricerca e sperimentazione. Ci sono ancora alcuni ostacoli da superare e aspetti tecnici da mettere a punto prima di utilizzare le EV come strategie terapeutica, ma i trial – conclusi e in corso – indicano che questo potrebbe essere fattibile nel prossimo futuro.

 

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