I progressi ottenuti in Giappone con gli esperimenti sui topi hanno indicato la via ma replicare questi risultati nella specie umana porrà problemi tecnici, etici e legali
La gametogenesi è il processo che serve a formare i gameti, ovvero le cellule sessuali maschili e femminili. In natura avviene all’interno dei testicoli e delle ovaie, a partire da cellule progenitrici che ricevono una varietà di stimoli. Replicare il processo in vitro è già possibile almeno nel topo, anche se con una bassa efficienza. Alcuni specialisti si aspettano che tra un decennio le conoscenze e le tecniche saranno progredite al punto da poterle applicare alla specie umana, per produrre sia spermatozoi che ovuli a partire da cellule di altre parti del corpo, da persone di entrambi i sessi. Questo aiuterebbe le coppie infertili ad avere figli biologici senza donatori esterni, ma aprirebbe anche la porta a scenari problematici.
Da oltre venti anni i ricercatori hanno capito come riprogrammare le cellule adulte del corpo riportandole a uno stadio simil-embrionale, che consente di imboccare una varietà di percorsi di differenziazione. A fondare questo filone di ricerca è stato il giapponese Shinya Yamanaka, che proprio per i suoi esperimenti con le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) nel 2012 ha vinto il Nobel per la Medicina. Le cellule ringiovanite fino alla pluripotenza, ad esempio, possono diventare cellule cardiache o neuroni. I gameti però sono cellule molto particolari, che contengono un corredo genetico dimezzato (aploide), perché ovocita e spermatozoo devono potersi unire mettendo insieme i loro cromosomi e ricostituendo il patrimonio genetico completo (diploide) tipico delle cellule adulte. Le tappe della gametogenesi inoltre sono scandite in modo caratteristico e prolungato nel tempo. Le cellule che daranno origine ai gameti si formano a milioni già nel feto, ma gli ovociti impiegano anni per completare il processo, l’ovulazione in effetti inizia solo dopo la pubertà. D’altro canto, l’ambiente di maturazione degli spermatozoi si è rivelato particolarmente complesso da replicare in laboratorio. Per queste ragioni trasformare le cellule staminali pluripotenti indotte in gameti si è dimostrata una sfida difficile, come ricorda un articolo di approfondimento pubblicato recentemente su Nature.
Poiché la disponibilità di tessuti umani da usare per scopi sperimentali è limitata, i ricercatori devono ricorrere a espedienti ingegnosi: incubano le cellule umane in tessuti animali, stampano tubuli seminiferi in 3D, coltivano strutture tridimensionali (organoidi) che mimano almeno alcune caratteristiche degli organi riproduttivi. Gli esperimenti servono innanzitutto a studiare i segnali che scandiscono le tappe del processo, a cominciare dalla divisione cellulare che dimezza il patrimonio genetico dei gameti (meiosi). Gli errori in questa divisione, infatti, possono essere fatali, perché portano ad anomalie nel numero di cromosomi. Un altro fenomeno particolarmente delicato durante la gametogenesi è la rimozione dei cosiddetti marcatori epigenetici, quelle modificazioni chimiche che si trovano intorno al DNA e determinalo il livello di espressione dei geni. Quando le cellule inizieranno a differenziarsi durante lo sviluppo embrionale, acquisiranno ciascuna il proprio profilo epigenetico: una cellula della pelle e una del fegato, ad esempio, hanno lo stesso DNA ma devono esprimerlo diversamente. Vale la pena ricordare che non solo i refusi genetici ma anche gli errori epigenetici possono risultare nello sviluppo di patologie.
Prima di passare alla specie umana, dunque, bisognerà testare la sicurezza delle tecniche sui primati non umani, seguendo gli esemplari nati da gameti artificiali per tutta la vita e controllando anche i loro discendenti sull’arco di più generazioni. Ci vorrà tempo, insomma, prima che la gametogenesi in vitro possa aspirare a diventare una pratica di routine nella riproduzione medicalmente assistita. La pressione commerciale, comunque, si fa già sentire, perché i gameti prodotti in laboratorio potrebbero evitare alle donne i trattamenti invasivi necessari per il prelievo degli embrioni da usare nella fecondazione in vitro e potrebbero rendere inutile il ricorso a donatori estranei alla coppia, soddisfacendo il desiderio di avere figli biologicamente imparentati con entrambi i genitori.
Come ha notato il Nuffield Council on Bioethics in un in un rapporto pubblicato pochi mesi fa in Gran Bretagna, però, questa futuribile ampia disponibilità di gameti potrebbe incrementare drammaticamente la produzione di embrioni in eccesso, al fine di selezionare le caratteristiche dei figli, non soltanto per garantire loro una vita sana ma anche per ottimizzarne aspetto e talenti. Già oggi negli Stati Uniti alcune aziende offrono servizi di questo tipo, assegnando agli embrioni una sorta di pagella basata su punteggi poligenici, ma la scelta dell’embrione “migliore” è limitata perché ogni aspirante madre dispone al massimo di una quindicina di embrioni per volta. La gametogenesi in vitro, in teoria, potrebbe ampliare enormemente il catalogo dei potenziali bambini su misura. Il giorno in cui basteranno poche cellule della pelle per produrre spermatozoi e cellule uovo, inoltre, dovremo preoccuparci anche del rischio che qualcuno si procuri un oggetto che conserva le nostre tracce biologiche e lo usi, a nostra insaputa, per produrre gameti dotati del nostro DNA. Un’altra possibile applicazione riproduttiva riguarda le coppie omosessuali, perché almeno nel topo i ricercatori sono già riusciti a far nascere cuccioli con due mamme oppure, cosa ancora più difficile, con due papà.
L’annuncio di quest’ultimo exploit, avvenuto nel 2023 durante il terzo Summit internazionale sull’editing del genoma umano a Londra, ha sorpreso la comunità scientifica perché molti consideravano impossibile un’impresa del genere. Non a caso il suo artefice, Katsuhiko Hayashi dell’Università di Osaka, è stato incluso da Nature tra i dieci scienziati che hanno lasciato il segno nel corso del 2023. Curiosi di sapere come ha fatto? Il suo gruppo ha prelevato delle cellule dalla coda di un topo maschio, e quindi portatore di entrambi i cromosomi sessuali X e Y, e le ha riportate a uno stato indifferenziato. Durante questo passaggio una piccola percentuale delle cellule staminali pluripotenti indotte perde spontaneamente il cromosoma Y. Selezionando queste cellule e trattandole con una sostanza che causa errori durante le divisioni cellulari (reversina), i ricercatori hanno ottenuto qualche cellula con il cromosoma X raddoppiato. Quindi queste cellule, dotate di un corredo XX tipicamente femminile, sono state sottoposte alle procedure di differenziamento in ovociti. Fecondandole sono stati prodotti oltre 600 embrioni, che hanno portato alla nascita di sette cuccioli vivi, figli di due papà, che sono cresciuti normalmente e si sono dimostrati fertili. Replicare il risultato con cellule umane potrebbe essere tecnicamente difficile, perché le due specie presentano molte differenze biologiche, ma soprattutto eticamente delicato.
Se ci si riuscisse, forse si potrebbero aiutare le persone che non riescono ad avere figli a causa di anomalie dei cromosomi sessuali, come la sindrome di Turner. Le coppie omosessuali, inoltre, potrebbero avere figli biologici, a patto di ricorrere all’aiuto di una madre surrogata se i genitori sono entrambi maschi. Non sappiamo se questi traguardi – lontani, ipotetici e controversi – verranno realmente raggiunti, ma durante il viaggio probabilmente si raccoglieranno molte informazioni interessanti, che andranno ad accrescere le nostre conoscenze sulle cause dell’infertilità e sui possibili rimedi. Nel dubbio, nota l’autorità britannica che si occupa di fecondazione assistita e ricerca sugli embrioni (HFEA), meglio essere proattivi, iniziando a discutere pubblicamente i possibili sviluppi e aggiornare per tempo le leggi.
