Più di una scoperta scientifica rivoluzionaria, si tratta di un traguardo tecnico reso possibile dalle nuove tecnologie di sequenziamento che hanno permesso di svelare le sequenze nascoste
E ora abbiamo letto anche l’ultimo capitolo del codice della vita: ma è davvero una notizia così strabiliante? Con sei articoli pubblicati su Science tra il 31 marzo e il 1° aprile – e la copertina dedicata, dal titolo “Filling the gaps” (riempire i vuoti) - gli scienziati del consorzio Telomere-to-Telomere (T2T) hanno pubblicato la sequenza più completa e senza lacune del genoma umano. L’8% – circa 200 milioni di paia di basi – rimasto non sequenziato nelle precedenti versioni è stato rivelato e sono stati anche corretti alcuni errori. Questo permette di avere una maggiore conoscenza del nostro DNA, con possibili futuri risvolti positivi per la medicina personalizzata, in primis terapia genica ed editing genomico, ma anche per studi sull’evoluzione e sulla genetica di popolazione. Un ottimo traguardo, ma non una notizia rivoluzionaria come quella data da Bill Clinton a giugno 2000 all’annuncio del completamento del Progetto Genoma Umano.
"Today, we are learning the language in which God created life. With this profound new knowledge, humankind is on the verge of gaining immense, new power to heal." Bill Clinton, 26 giugno 2000 (Oggi, stiamo imparando il linguaggio in cui Dio ha creato la vita. Con questa nuova conoscenza profonda, l'umanità è sul punto di ottenere un immenso, nuovo potere di guarire)
Quando gli scienziati dichiararono al mondo che il Progetto Genoma Umano era stato completato - il loro annuncio fu un po' prematuro. Una pietra miliare era stata certamente raggiunta, ma anche dopo 20 anni di aggiornamenti, l’8% per cento del nostro genoma rimaneva ancora senza sequenza nota e non studiato. Deriso da alcuni come “spazzatura" e poco rilevante – quella percentuale era effettivamente poca cosa rispetto all’immenso traguardo raggiunto 20 anni fa - il DNA sequenziato oggi sarà sicuramente utile in futuro per una migliore comprensione del codice genetico, degli effetti delle mutazioni (specialmente quelle che colpiscono le zone rimaste chiuse in questa scatola nera per due decenni) e dell’evoluzione della specie. Sebbene non sia una scoperta rivoluzionaria, come diversi articoli hanno erroneamente suggerito.
Se il Progetto Genoma Umano aveva permesso di accedere alla maggior parte dei geni codificanti le proteine del genoma umano, tante regioni del DNA erano rimaste avvolte nel mistero, anche a causa dei limiti delle tecnologie allora disponibili. Gli scienziati che per primi avevano mappato il genoma umano l’avevano fatto mettendo insieme e sovrapponendo "brevi letture" di segmenti di DNA che catturavano solo alcune centinaia di basi alla volta. Dal punto di vista tecnico, in questo caso sono state fatte letture extra-lunghe del genoma, che hanno permesso di superare i limiti dei sequenziamenti fatti in precedenza con tecniche che oggi possiamo definire obsolete.
Le zone d’ombra erano però collegate a regioni con funzioni cellulari importanti: centromeri (fondamentali per la divisione cellulare), telomeri (situati alle estremità dei cromosomi) e sequenze ripetute, specialmente quelle situate nelle braccia corte di alcuni cromosomi. Le nuove tecniche di sequenziamento hanno permesso di individuare, grazie a un’accuratezza prima impensabile e al supporto di algoritmi e potenza di calcolo, gli errori delle precedenti letture e di dare un senso a pezzi ripetitivi di DNA precedentemente 'illeggibili' che avevano a lungo sfidato la ricerca. T2T è infatti l’abbreviazione di Telomere-to-Telomere, che significa “da telomero a telomero”, cioè dall’inizio alla fine del cromosoma. Conoscere l’esatta sequenza di A, T, C e G – con un margine di errore bassissimo, pari a uno su dieci milioni di coppie di basi – sarà sicuramente utile in futuro per la medicina di precisione e non solo.
Il nuovo genoma di riferimento T2T-CHM13 completerà il genoma di riferimento umano standard, noto come Genome Reference Consortium build 38 (GRCh38), che ha avuto le sue origini proprio nel Progetto Genoma Umano ed è stato continuamente aggiornato dalla prima bozza condivisa nel 2000. T2T-CHM13 è a tutti gli effetti un perfezionamento del precedente modello, a cui mancavano le sequenze di molti geni codificanti e di diverse altre regioni. Anche a questa versione però manca qualcosa: il cromosoma Y, che dovrà essere integrato in futuro con gli stessi metodi applicati al resto delle sequenze. Infatti, la linea CHM13 è priva di questo cromosoma, dato che lo spermatozoo che ha fecondato l’ovocita da cui sono partiti gli scienziati era portatore del cromosoma X. Inoltre, la linea cellulare presenta un’anomalia: ogni coppia di cromosomi è composta da due copie identiche.
Il team internazionale che ha lavorato al progetto – di cui avevamo già parlato qui l’estate scorsa, quando era uscito uno studio su bioRxiv - è composto da circa un centinaio di scienziati sotto la guida di Adam Phillippy, Senior Investigator del Computational and Statistical Genomics Branch del National Human Genome Research Institute (NHGRI) e Karen Miga, Assistant Professor nel Dipartimento di Ingegneria Biomolecolare dell'Università della California. Il consorzio T2T si è ora unito al Consorzio Human Pangenome Reference, che mira a creare un nuovo "pangenoma umano di riferimento" basato sulle sequenze complete del genoma di 350 individui: l'obiettivo è quello di creare un genoma umano il più completo possibile, che rappresenti molto di più la diversità umana e le sue infinite sfaccettature genetiche. Il grande libro del DNA ci potrà quindi regalare ancora sorprese in futuro.
I sei articoli pubblicati su Science sono:
- The complete sequence of a human genome;
- Complete genomic and epigenetic maps of human centromeres;
- Epigenetic patterns in a complete human genome;
- Segmental duplications and their variation in a complete human genome;
- A complete reference genome improves analysis of human genetic variation;
- From telomere to telomere: the transcriptional and epigenetic state of human repeat elements.
