Un algoritmo di Stanford ha generato i primi genomi completi di batteriofagi: una nuova frontiera della biologia che promette terapie innovative contro l’antibiotico-resistenza
L’intelligenza artificiale (AI) scrive, sotto nostro input, un sacco di cose ogni giorno: dalle mail ai commenti, dai riassunti alle traduzioni. I ricercatori di Stanford e dell’Arc Institute di Palo Alto - guidati da Brian L. Hie e Samuel H. King - hanno fatto un passo in più: hanno sviluppato un modello in grado di scrivere utilizzando un alfabeto diverso, i nucleotidi, le “lettere” con cui è scritto il nostro DNA. Evo è una AI (di cui sono state utilizzate due versioni, Evo1 e Evo2) che tratta il DNA come un linguaggio vero e proprio e che per la prima volta ha proposto e scritto interi genomi di virus funzionanti. Addestrato su milioni di sequenze di batteriofagi, ovvero i virus che infettano i batteri, Evo ha generato centinaia di varianti del fago ΦX174, un noto virus modello nella biologia molecolare. I risultati sono stati pubblicati su bioRxiv e, anche se non sono ancora stati sottoposti a revisione tra pari (peer review), rappresentato un notevole passo avanti.
EVO RISCRIVE ΦX174
Il principio è lo stesso dei modelli linguistici che scrivono testi, solo che Evo si è allenato leggendo circa due milioni di genomi virali. In questo modo ha imparato le regole del DNA, cioè quali basi tendono a seguire altre, come si organizzano i geni e quali strutture sono necessarie perché un genoma risulti coerente e funzionante. Grazie a input definit dai ricercatori — ad esempio la coerenza dell’architettura genetica o la plausibilità delle proteine prodotte — Evo non ha generato sequenze a caso, ma ha esplorato un ampio ventaglio di possibilità “biologicamente sensate”. E il protagonista di queste sequenze è il fago ΦX174, un batteriofago minuscolo, fatto di circa 5.000 “lettere” di DNA, per un totale di soli 11 geni.
Come scritto dagli autori nell’articolo, “Sebbene ΦX174 abbia un'architettura genetica molto più complessa rispetto a qualsiasi sistema biologico precedentemente generato dall'intelligenza artificiale, la sua lunghezza genomica relativamente ridotta e la ricca storia di lavori sperimentali rendono ΦX174 un modello trattabile e sicuro per la creazione di un progetto completo. In particolare, ΦX174 è stato il primo genoma completo di DNA sequenziato (nel 1977) e sintetizzato (nel 2003) e ha continuato a fungere da modello fondamentale nella biologia molecolare”.
Quando i ricercatori hanno chiesto a Evo di immaginare nuove versioni di ΦX174, l’algoritmo ha risposto con centinaia di genomi possibili, alcuni completamente inediti rispetto a quelli conosciuti in natura. Da questa grande varietà, il gruppo di lavoro ne ha scelti 302 e li ha trasformati in filamenti di DNA sintetico in laboratorio. Inseriti poi in colture del batterio Escherichia coli, hanno riservato una sorpresa: 16 genomi si sono trasformati in fagi vitali e attivi, alcuni dei quali più efficaci del virus naturale da cui derivavano.
RISULTATI SORPRENDENTI: FAGI PIÙ FORTI E PIÙ VELOCI
Molteplici batteriofagi generati hanno mostrato caratteristiche migliori rispetto all’originale, dimostrando la capacità dei modelli generativi di evolvere in modo efficiente. Tra i fagi sintetici spiccano alcuni esempi:
- Evo-Φ63: più lungo del 5% rispetto al genoma naturale, segno che il modello ha osato ampliare la sequenza.
- Evo-Φ69: vincitore in competizione diretta contro il ΦX174 originario.
- Evo-Φ2483: capace di distruggere le colture batteriche con un tasso di lisi più rapido.
- Evo-Φ2147: con un livello di diversità genetica così elevato da essere paragonabile a una nuova specie virale.
Analisi con il microscopio elettronico hanno inoltre rivelato sorprese strutturali: in almeno un caso, il fago sintetico ha utilizzato una proteina di impacchettamento del DNA molto diversa da quella tipica, dimostrando che Evo può combinare elementi evolutivi lontani ma compatibili.
OLTRE GLI ANTIBIOTICI: IL POTENZIALE DELLA TERAPIA FAGICA
L’antibiotico-resistenza è considerata una delle principali minacce sanitarie globali e, solo in Europa, è responsabile per 133mila morti dirette ogni anno e 541mila morti indirette. In questo scenario, i fagi sono da tempo studiati come possibili alternative o complementari agli antibiotici (ne abbiamo parlato qui): colpiscono solo i batteri, risparmiando le cellule umane, e possono essere usati contro ceppi specifici. Attualmente, i fagi vengono utilizzati principalmente in uso compassionevole, in situazioni di pericolo di vita, quando tutti gli altri trattamenti sono stati esauriti. Sebbene siano studiati e usati da decenni, sono necessarie ulteriori prove da studi clinici prima che i fagi possano essere ampiamente disponibili per la pratica clinica. (Fonte: OMS).
Il limite finora era la difficoltà di trovare, selezionare e modificare i fagi giusti. Qui entra in gioco Evo: la possibilità di progettare fagi su misura con l’AI potrebbe accelerare enormemente lo sviluppo di “cocktail” personalizzati, adattabili all’evoluzione dei batteri. Si tratta solo di una versione più veloce di sperimentare o è qualcosa in più? È presto per rispondere, ma sicuramente la velocità è alla base della trasformazione - dovuta alla AI - della biologia. Vale la pensa ricordare che queste innovazioni si sono già guadagnate un Premio Nobel nel 2024.
Gli autori del lavoro sottolineano di aver operato in condizioni di biosicurezza adeguate e con ceppi non patogeni. Inoltre, hanno introdotto barriere nei dati di addestramento, per evitare che Evo possa generare virus eucariotici, inclusi quelli umani. Tuttavia, la capacità di scrivere genomi funzionali solleva interrogativi bioetici: la stessa tecnologia che promette nuovi strumenti terapeutici potrebbe, in mani sbagliate, essere usata in modo improprio.
UNO SGUARDO AL FUTURO
Questo lavoro non segna la creazione di virus artificiali complessi o patogeni per l’uomo, ma è una dimostrazione della capacità dell’AI di poter contribuire a scrivere genomi completi e funzionanti. Va sottolineato che non si tratta ancora di vita progettata dall'intelligenza artificiale. Questo perché i virus non sono considerati viventi: vengono considerati frammenti di codice genetico con genomi relativamente insignificanti e semplici (anche se in grado di fare danni, come ben sappiamo).
Gli autori immaginano che la genomica generativa diventerà un pilastro accanto al sequenziamento e all’editing genetico. Le sfide non mancano — dai costi della sintesi del DNA alle difficoltà tecniche con genomi più grandi — ma la traiettoria è chiara: l’AI non si limita più a leggere la vita, inizia a scriverne nuove pagine.
