Si chiama CFBox e consente di produrre fino a 4 terapie avanzate contemporaneamente. È frutto di una partnership pubblico-privata italiana e promette di aumentare la versatilità e abbassare i costi
Negli ultimi anni le sfide delle terapie avanzate si stanno spostando dai banconi di laboratori, in cui i ricercatori cercano di ideare strategie sempre più mirate ed efficaci, a startup e aziende in cui progettare sistemi di produzione sempre più innovativi e agili che possano rispondere ai criteri di qualità e sostenibilità richiesti da terapie così complesse e spesso personalizzate. L’obiettivo ultimo è garantire l’accesso equo e tempestivo ad un numero sempre maggiore di pazienti affetti da malattie genetiche, tumori e patologie croniche. Sfida che l’Italia ha colto grazie alla sinergia tra l’azienda hi-tech parmense PBL, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG) e il Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA. Frutto di questa collaborazione è CFBox: una vera “Cell Factory in miniatura” completamente robotizzata e personalizzabile per la produzione di ATMP.
La CFBox è stata presentata mercoledì 15 ottobre nella sede di PBL a Rubbiano (Parma), si tratta di un sistema chiuso concepito per automatizzare e standardizzare la produzione di terapie cellulari e geniche, riducendo i costi di produzione, aumentando la sicurezza del prodotto finale e potenziando la diffusione su larga scala di questi trattamenti. Il prototipo è stato realizzato con il supporto, anche economico (grazie ad oltre 3,8 milioni di euro di finanziamenti PNRR), del Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA (a cui Osservatorio Terapie Avanzate ha recentemente dedicato un approfondimento), che è finanziato dal programma NextGeneration EU e dal MUR e di cui fanno parte 32 università e istituti di ricerca e 13 aziende private. L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù coordina lo Spoke 10 del Centro Nazionale, ovvero le attività relative allo sviluppo preclinico, alle buone pratiche di fabbricazione (Good Manufacturing Practices, GMP) ed alle sperimentazioni cliniche dei prodotti medicinali per la terapia genica, mentre PBL è annoverata tra le aziende affiliate.
UNA CELL FACTORY IN MINIATURA
L’innovatività di CFBox risiede proprio nel suo nome: una “Cell Factory in scatola”, e le sue caratteristiche principali sono la robotizzazione, la versatilità, le dimensioni e i consumi. È uno strumento che può essere installato in ambienti di piccole dimensioni, consuma la metà dell’energia richiesta dagli attuali macchinari in uso e la sua attività si basa su un software che consente di preparare in maniera versatile da uno fino a quattro prodotti di terapie avanzate contemporaneamente, anche caratterizzati da tipologie cellulari molto diverse tra loro. Gli strumenti automatizzati attualmente disponibili sul mercato gestiscono al massimo un prodotto alla volta.
“Stiamo parlando di prodotti estremamente complessi per quanto riguarda la manifattura perché si basano spesso sull'utilizzo di cellule del paziente che devono essere geneticamente modificate per aumentarne l'attività o correggerne un difetto”, ha affermato Concetta Quintarelli, Responsabile del Laboratorio di Terapia Genica dei Tumori dell’OPBG di Roma e Professoressa presso l’Università Federico II di Napoli. “Da un punto di vista regolatorio stiamo parlando di farmaci veri e propri, quindi vanno prodotti all'interno delle cosiddette officine farmaceutiche, che hanno una ben precisa autorizzazione per la produzione nell'ambito delle GMP. Le strutture attualmente esistenti, che sono per esempio in dotazione all'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, sono estremamente complesse: ogni stanza (o camera bianca) va dedicata alla produzione della terapia per un singolo paziente, processo che richiede qualche settimana”. Il che si traduce in importanti investimenti in termini di spazi, tempo e soldi.
“La sterilità è un prerequisito fondamentale per la nascita di una terapia avanzata. Una classica cell factory è composta da un susseguirsi di camere con rigorose classificazioni che seguono una scala che va dalla classe D alla A, in base al grado di sicurezza in termini di sterilità [massimo in classe A e via via a diminuire fino alla classe D, N.d.R] e in cui vi sono sistemi di ventilazione, cappe laminari e stringenti criteri di vestizione degli operatori”, ha spiegato Monica Gunetti, Responsabile Officina Farmaceutica, QP, Responsabile Affari Regolatori - Officina Farmaceutica OPBG.
Ed è per questo che negli ultimi anni si sta passando all’ideazione di sistemi chiusi (Osservatorio Terapie Avanzate ne aveva parlato qui) sempre più innovativi, che permettono la produzione di terapie avanzate in maniera tale che gli operatori possano seguire i processi in maniera sempre più sicura e agile e a costi – e consumi di energia - inferiori. “CFBox è, a tutti gli effetti, una cabina di classe A, completamente chiusa e isolata da tutto il resto e quindi può essere posta in un ambiente di classe D in cui gli operatori non necessitano di vestizioni particolari e possono muoversi più liberamente”, conclude Gunetti.
AUMENTARE LA PRODUZIONE E LA QUALITÀ, RIDUCENDO I COSTI
“Poter installare l'isolatore direttamente all'interno di strutture di classe D ha un costo decisamente più basso rispetto a dover ricorrere ad aree di classificazione maggiore”, ha sottolineato Quintarelli. “Inoltre, le CFBox possono essere utilizzate in serie in uno stesso ambiente, il che permette di ottimizzare al meglio gli spazi di un’officina farmaceutica e di produrre in contemporanea molteplici prodotti di terapia avanzata che vengono generati per diversi pazienti.” In poche parole, idealmente, con lo stesso spazio e nello stesso tempo si può passare dal produrre una terapia per un paziente a decine di terapie per altrettanti pazienti.
“Visti gli enormi cambiamenti e passi avanti dovuti allo sviluppo di tecnologie nel campo delle terapie cellulare e genica, nel 2023 PBL ha deciso di trasferire il proprio know-how, sviluppato in decenni di esperienza nell'automazione delle linee di produzione farmaceutica, anche nell’ambito delle terapie avanzate”, ha illustrato Marco Serventi, CEO di PBL. “CFBox è un macchinario completamente automatizzato, alimentato da algoritmi di intelligenza artificiale che garantisce la preparazione contemporanea di molteplici terapie per altrettanti pazienti con altissima qualità. Bracci robotici, telecamere, sistemi di trasferimento dei liquidi e nastri trasportatori, consentono un monitoraggio continuo delle colture, fasi di espansione ottimizzate e tempi di produzione più rapidi. Inoltre, un design modulare consente la personalizzazione e la scalabilità di un sistema che potrà essere gestito anche dal personale medico senza il supporto di tecnici e ingegneri”.
Considerando che oggi la produzione di un prodotto ATMP richiede un team di lavoro di circa 5 persone, CFBox introduce una grande innovazione nel settore. Nella pratica, l'operatore interviene nella fase iniziale per il caricamento del materiale all'interno dello strumento ma poi, grazie alla robotizzazione, deve “solo” supervisionare dall'esterno ed intervenire solo se necessario - prevalentemente tramite un grande monitor che si trova davanti all’innovativo macchinario, in cui vengono inseriti i protocolli operativi (un desk di controllo). Una nuova modalità di lavoro che permette di standardizzare il più possibile il processo di produzione e ridurre i rischi di possibili errori, con il risultato finale di migliorare la qualità del prodotto.
Inoltre, il consumo elettrico medio per il funzionamento della CFBox sarà la metà di quello attualmente necessario per azionare i macchinari più classici adibiti alla preparazione delle terapie (50 kW contro oltre 100kW) e, al termine della lavorazione, verrà realizzata anche un’ispezione particellare dell’isolatore in cui la produzione è avvenuta. Funzionalità che ad oggi nessun altro sistema propone in maniera automatizzata e senza l’impiego di personale specializzato.
UN PROGETTO INNOVATIVO SU SCALA NAZIONALE
Visto le ottimizzazioni in termini di strutture, personale e consumi, uno strumento come la CFBox è un primo passo importante verso la realizzazione di un’infrastruttura agile per la produzione di farmaci personalizzati.
“Nell'ambito del Centro Nazionale di Ricerca e Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA è stato fatto un grande investimento per lo sviluppo di nuovi prodotti di terapia genica, non soltanto dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù ma anche di altri centri italiani”, ha dichiarato la professoressa Quintarelli. “Nasce quindi l'esigenza di poter avviare la traslazione clinica di una serie di prodotti di terapia avanzata fino al paziente, non più mirata al singolo ospedale ma su scala nazionale. L’introduzione di un sistema automatizzato e versatile permetterà di offrire a un numero sempre maggiore di pazienti cure innovative ed efficaci, basate sulla medicina di precisione.”
"Da qui a pochissimi anni, una volta che questi prodotti di terapia avanzata saranno stati testati nei primi studi clinici di Fase I e II, il nostro Servizio Sanitario Nazionale potrebbe prendere in carico, come ci auguriamo, l'accesso al mercato di questi prodotti”, ha concluso Quintarelli. L’Italia potrebbe finalmente tornare ad essere protagonista non solo dell’ideazione ma anche della produzione di nuove terapie all’avanguardia, obiettivo di cui ultimamente si parla molto tra esperti del settore.
“CFBox è uno dei primi risultati concreti e tangibili dell'attività del Centro Nazionale che nasce tre anni fa grazie ai fondi PNRR. Un risultato di innovazione e di semplificazione nell'ambito della biomedicina all’avanguardia, frutto di una collaborazione che nasce tra istituti pubblici di ricerca, università e imprese private”, ha dichiarato Elena Quagliato, Direttrice della Fondazione Centro Nazionale per lo Sviluppo di Terapia Genica e Farmaci con Tecnologia a RNA
I PROSSIMI PASSI
La CFBox è al momento ancora un prototipo che necessita di un iter di collaudo e di autorizzazioni regolatorie per poter “entrare in servizio”. Verso metà novembre, il macchinario sarà collocato presso una camera bianca allestita da PBL nella sua sede di Potenza. Qui i ricercatori di OPBG effettueranno le procedure di collaudo e validazione, passaggi fondamentali per ottenere l’autorizzazione da parte dell’Agenzia Italiana del farmaco (AIFA) all’utilizzo clinico dei prodotti farmaceutici ottenuti tramite l’impiego della piattaforma robotizzata.
“Attualmente l’isolatore è completamente disegnato su un processo di terapia genica ideata dal team dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. Anche i bracci robotizzati che sono all'interno, i movimenti o le diverse sezioni sono tutte pensate considerando gli ‘starting material’ e ‘i raw material’ per la specifica terapia genica”, ha spiegato Filippo Begarani, Research and Innovation Manager di PBL. “Ma l’obiettivo futuro è di adattare la macchina anche ad altre tipologie di terapie avanzate o anche alle terapie a base di RNA, che rappresentano un settore in grande espansione.”
Siamo chiaramente di fronte ad un’importante innovazione nel campo della manifattura delle terapie avanzate - e non solo - che potrebbe rivoluzionare le modalità, i tempi e i costi della produzione di queste complesse terapie. Parametri che hanno un diretto impatto sull’obiettivo finale: l’accesso ai pazienti. Il salto tecnologico è stato fatto, ora aspettiamo di conoscere i futuri esiti dell’iter di collaudo e autorizzativo nella speranza che la parola tecnologia possa essere presto tradotto in applicazione clinica.
